 TOKSİKOLOJİDE TEMEL KAVRAMLAR I

Canlı organizmalarda toksik etkilere neden olan kimyasal maddelerin tanımlanması için hücresel, biyokimyasal ve moleküler mekanizmaların açığa çıkmasına neden olur.

Deney hayvanlarında yapılan toksisite testlerin düzenlenmesi ile insanda risk değerlendirilmesine olanak sağlar.

 Çevresel toksikoloji insanlara ve ekolojik çevredeki tüm yararlı organizmalara zararlı etkileri olan çevresel kirlenme etkilerini, besin, su, hava, toprak kirleticilerini ve bunların ekosistemdeki etkilerini inceler.
 Klinik toksikoloji ilaçlar ve kimyasal maddelerle meydana gelen zehirlenmelerin tedavisi ve yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi ile uğraşır.
Her yıl milyonlarca ton kimyasal madde üretilmektedir. Sağlığımızı korumak yada düzeltmek, Besinlerimizi saklamak,
Tarımsal verimi artırmak için kimyasal maddeleri kullanmak zorundayız.
Kullanılan tüm kimyasal maddelerin toksisite potansiyeli vardır.
TOKSİK ETKİ OLUŞTURMAYAN HİÇBİR MADDE YOKTUR:
 Kimyasal maddeleri zarar görmeden kullanmak için yabancı maddelerin ortamımıza girişlerini denetlemek, zararlı düzeyde teması önlemek gerekir.
 Günlük yaşantımızda kullandığımız pekçok kimyasal uygunsuz, rastgele ve amaç dışında kullanıldığında toksisiteye neden olabilir.
 Toksisite oluşmasında; DOZ, MADDE ile TEMAS YOLU, TEMAS SÜRESİ ve TEMAS SIKLIĞI önemlidir.
 Her kimyasal madde uygun yolla ve uygun dozda canlı organizmaya verildiğinde zararlı etki meydana getirme kapasitesine sahiptir.Toksisite kimyasal maddelerin organizmadaki olumsuz etkileri ve zarar verme kapasitesidir.
 Toksik maddelerin vücuda ana giriş yolları mide barsak kanalı, akciğerler (inhalasyon), deri (topikal veya dermal) ve parenteral yollardır.
 Toksik maddeler en hızlı etkiyi ve en hızlı cevabı intravenöz yol ile doğrudan vücuda alındıklarında meydana getirirler. Maddenin toksisitesine taşıyıcı ve formülasyon faktörleri de etki eder,
Toksik etki kalıcı veya geçici olabilir.
Toksik etki akut, subakut, subkronik veya kronik olabilir.
Akut temas, bir kimyasal maddeye 24 saatden daha kısa sürede herhangi bir yolla tek bir temasdır.
Subakut temas,kimyasal maddeye 1 ay veya daha kısa sürede tekrarlanan şekilde temasdır,subakut testlerde 14 veya 28 günlük temas testleri uygulanır.
Subkronik temas, kimyasal maddeye 1-3 ay süreli tekrarlanan temasdır. 90 günlük testler uygulanır.
Kronik temas, 3 aydan uzun süreli tekrarlanan temasdır.
Maddelerin tek bir temasının etkisi ile tekrarlanan temas sonucunda gösterdiği etkileri farklıdır.(benzen akut temasda SSS depresyonuna tekrarlanan temasda hematopoietik sistemi etkileyerek lösemi riskinde artışa neden olur)
Kimyasal madde biyolojik sistemde birikiyorsa, tersinmez(irreversibl) toksik etki oluşturuyorsa, temas süresince sistemin iyileşmesi için yeterli zaman yoksa kronik toksik etkiler meydana gelir.
Hızlı absorplanan maddelere akut temas ani toksik etkiler oluştururken bazı maddelere akut temas geçikmiş etkilere neden olabilir.
Toksisite testlerinin amacı kimyasal maddelerin biyolojik sistemlerde meydana getirdiği zararlı etkileri saptamak, doz-cevap ilişkisini ve toksisite meydan getirdiği koşuları belirlemektir.
Toksikolojide doz ve cevap önemlidir. Toksisite testleri arasındaki temel fark doz ve kimyasal maddeye maruz kalma süresidir.Kimyasal maddeye organizmanın verdiği her cevap önemli olabilir. Bir patolojik belirti, kimyasal, biyokimyasal, farmakolojik cevap ve değişim toksik cevabın göstergesi olabilir.Letal dozu bilmek her zaman önemli olmayabilir.
Toksisitenin hangi dozda oluşabileceği önemlidir.
Bir maddenin ne kadar toksik olduğunu ifade etmek için akut toksisite birimi olan LD50 ifadesi kullanılır.
LD50 = medyan letal doz
Solunum yolu dışında tüm yollarla organizmaya girerek etki gösteren katı ve sıvı haldeki kimyasal maddelerin belirli koşullarda birkaç kez verildiğinde hayvanların % 50’sini öldüren dozdur. LD50 maddelerin toksikolojik karşılastırmalarını sağlar (mg/kg)
Medyan letal konsantrasyon= LC50
Solunum yolu ile organizmaya girerek etki gösteren gaz halindeki kimyasal bileşiklerin akut toksisitesi ölçüsüdür (ppm ,mg/m3)
RİSK DEĞERLENDİRİLMESİ
RİSK; Bir maddenin belirli koşullarda veya belirli ortamlarda hasar yapma olasılığıdır. Bir tehlikenin gerçekleşme olasılığıdır.
TEHLİKE; Canlıya önemli ölçüde zarar verebilecek veya önemli sayıda canlıya zarar verecek bir tehdit veya zarar potansiyelidir.
GÜVENLİK; Bir maddenin belirli koşullarda hasar yapmama olasılığıdır.
Günümüzde çok sayıda kimyasal madde tüketime girmektedir.
Bireyler kimyasal maddeler hakkında bazen abartıya kaçan kuşku ve korku duymaktadırlar.
Risk Değerlendirilmesi; mevcut toksisite verilerinden hareketle bir maddenin öngörülen miktarda ve şekilde kullanımı ile kişilerde, toplumda ve çevrede ortaya çıkabilecek muhtemel zararlı etkilerin değerlendirilmesidir. Geçmişteki maruziyetlerin analizini yapmak, olumsuz sağlık etkilerinin tipi ve miktarını tayin etmek ve sonraki maruziyetlerden ortaya çıkacak sonuçları tahmin etmektir.
 Risk değerlendirilmesinde
tehlikenin tanımlanması,
takiben temas düzey ve sıklığının tespiti,
maddenin dağılım,
doz- cevap ilişkisi ortaya konur.
Risk Değerlendirilmesinin Amaçları;
*Kabul edilebilir risk düzeylerini belirlemek
*Yasal kurumlar, üreticiler, çevre ve tüketici organizasyonlarının yapacağı aktiviteler için önem önceliklerini belirlemek
*Rezidüel riskleri belirlemek
*Riskleri azaltmada kullanılan yöntemlerden sonra riskin ne kadar azaldığını tespit etmek
*Risk ve yararları dengelemektir.

Kabul Edilebilir Risk Düzeyi; maddenin kullanımı ile elde edilecek yararın, ortaya çıkacak risk ile karşılaştırılmasıdır ve her madde, her koşul için farklıdır. Hayati öneme sahip ilaçlar yüksek risk taşısalar da kabul edilir. Kabul edilir risk düzeyinin belirlenmesinde; maddenin kullanımının sağlayacağı yararlar, alternatif maddelerin olup olmaması, toplumda maddenin kullanım derecesi, üretim ile ilgili koşullar, çevreye etkisi ve doğal kaynakların korunması göz önünde bulundurulur.
RİSK DEĞERLENDİRME İŞLEMİ,
*zararlı etkilerin belirlenmesi,
*doz-cevap ilişkisinin saptanması
*maruziyetin belirlenmesi
*risk özelliklerinin belirlenmesi ile yapılır.
Zararlı etkinin belirlenmesinde incelenen kimyasal bileşik insan ve çevre sağlığında bir hasara neden oluyor mu sorusunun yanıtları aranır.
Risk özelliklerinin belirlenmesi yani risk karakterizasyonu çeşitli koşullarda insanın maruz kalması halinde ortaya çıkabilecek advers sağlık etkilerinin görülme sıklığının hesaplanma işlemidir Risk özellikleri belirlendikten sonra risk yönetimi için yasal düzenlemeler yapılır.
Doz-cevap ilişkisi verilen yada alınan kimyasal bileşiğin dozu ile temas eden popülasyonda advers etki sıklığının gösterilmesi ile ortaya çıkar.
Maruziyet belirlenmesi, çevrede bulunan kimyasal maddeye temasın yoğunluğunun, sıklığının ve süresinin ölçülmesi yada hesaplanması işlemidir.
Çevreye yeni bileşiklerin salıverilmesinden sonra ortaya çıkabilecek hipotetik temasların hesaplanması işlemidir.
Tüm değerlendirmeler sonucu ADI; NOEL, ADI,MAK, TLV gibi tanımlar ortaya çıkar.
Kabul Edilebilir Günlük Alım Düzeyi;
(Acceptable Daily Intake,ADI)
Bir kimyasal maddenin tüm yaşam süresince görünür bir risk yaratmadan besinler içinde alınabileceği günlük dozu, mg/kg/gün
Hiç Toksik Etki Göstermeyen Düzey
( No Observed Effect Level , NOEL)
Deney hayvanlarındq zıt bir etki yapmaksızın kullanılabilen maksimum doz düzeyi,toksik etki oluşturmaksızın alınan en yüksek doz
ADI=NOEL/güvenlik faktörü
Güvenlik Faktörü türler arası ve tüt içi farklılıkları hesaba katmak için kullanılan bir faktördür. Bireyler arası değişkenliği yansıtır.
Madde hakkında insana ilişkin kronik maruziyet verisi varsa güvenlik faktörü 10 olarak ele alınır.
İnsan datası yok ancak kronik hayvan verileri varsa güvenlik faktörü 100 olarak ele alınır (İnsanlarası duyarlık farkı 10, türler arası duyarlık farkı 10 ).
İnsan ve hayvan verisi yoksa faktör 1000 alınır.
Maksimum Müsaade Edilir Konsantrasyon; çevresel yada endüstriyel havada kimyasal maddenin bulunmasına izin verilen ve zararlı bir etki meydana getirmeyen maksimum konsantrasyon (ppm,mg/L)
Eşik Limit Değer (Threshold Limit Value, TLV) Günde 7-8 saat haftada 40 saat çalışma saatleri dikkate alınarak hesaplanan bir kimyasal maddenin havada bulunmasına izin verilen ve zararlı bir etkisi olmayan günlük ortalama konsantrasyon (ppm, mg/L)

Toksikoloji, kimyasal maddelerin canlı sistemler ve yararlı organizmalar üzerindeki istenmeyen, zararlı etkilerini ve bu etkilerin meydana gelme olasılıklarını inceleyen bir bilim dalıdır. Toksikoloji kimyasal maddelerin güvenliklerinin saptanması ile uğraşan multidisipliner bir bilimdir.

Düzenleyici, mekanistik ve tanımlayıcı olarak işlev görür, diğer bir deyişle;
Kimyasal maddelerin güvenli kullanımları için yasal düzenlemeler yapılmasına yardımcıdır. Canlı organizmalarda toksik etkilere neden olan kimyasal maddelerin tanımlanması için hücresel, biyokimyasal ve moleküler mekanizmaların açığa çıkmasına çalışır.
Deney hayvanlarında yapılan toksisite testlerinin düzenlenmesi ile insanda risk değerlendirilmesine olanak sağlar

Toksikolojinin pek çok alt grubu vardır, klinik toksikoloji, mesleki toksikoloji, çevresel toksikoloji, gıda toksikolojisi, afet toksikolojisi, adli toksikoloji gibi…Mesleki toksikoloji çalışma ortamında kişinin maruz kaldığı zararlı maddelerin etkisinden kişiyi korumak ve çalışma ortamını sağlık açısından daha güvenli yapmak amacındadır. Çevresel toksikoloji insanlara ve ekolojik çevredeki tüm yararlı organizmalara zararlı etkileri olan çevresel kirlenme etkilerini , besin, su , hava , toprak kirleticilerini ve bunların ekosistemdeki etkilerini inceler. Klinik toksikoloji ilaçlar ve diğer kimyasal maddelerle meydana gelen zehirlenmelerin tedavisi ve yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi ile uğraşır.

Her yıl milyonlarca ton kimyasal madde üretilmektedir ancak sağlığımızı korumak yada düzeltmek, besinlerimizi saklamak, tarımsal verimi artırmak için kimyasal maddeleri kullanmak ve bu maddelere temas etmek zorundayız . Kullanılan tüm kimyasal maddelerin toksisite potansiyelleri vardır. Kimyasal maddeleri zarar görmeden kullanmak için yabancı maddelerin ortamımıza girişlerini denetlemek , zararlı düzeyde teması önlemek gerekir. Toksik etki oluşturmayan hiçbir madde yoktur. İlaçla zehiri ayıran tek fark dozdur. Günlük yaşantımızda kullandığımız pek çok kimyasal uygunsuz, rasgele ve amaç dışında kullanıldığında toksisiteye neden olabilir. Zararlı olumsuz etkiler meydana getirebilir.

Toksisite oluşmasında; doz, madde ile temas yolu ve süresi , temas sıklığı önemlidir.Her kimyasal madde uygun yolla ve uygun dozda canlı organizmaya verildiğinde zararlı etki meydana getirme kapasitesine sahiptir.

Toksisite kimyasal maddelerin organizmadaki olumsuz etkileri ve bir kimyasal maddenin zarar verme kapasitesidir.
Toksik maddelerin vücuda ana giriş yolları mide barsak kanalı, akciğerler (inhalasyon) ,deri, (topikal veya dermal) ve parenteral yollardır. Toksik maddeler genel olarak en hızlı etkiyi ve en hızlı cevabı intravenöz yol ile doğrudan vücuda alındıklarında meydana getirirler. Oral , inhalasyon ve topikal temasta maddenin toksisitesine taşıyıcı ve formülasyon faktörleri de etki eder.

Toksik etki kalıcı veya geçici olabilir, toksik etki akut, subakut , subkronik veya kronik olabilir.
Akut temas: bir kimyasal maddeye 24 saatten daha kısa sürede herhangi bir yolla tek bir temastır.
Subakut temas: Kimyasal maddeye 1 ay veya daha kısa sürede tekrarlanan şekilde temastır, subakut testlerde 14 veya 28 günlük temas testleri uygulanır.
Subkronik temas: Kimyasal maddeye 1-3 ay süreli tekrarlanan temastır. 90 günlük testler uygulanır.
Kronik temas: 3 aydan uzun süreli tekrarlanan temastır.
Çoğu maddenin tek bir temasının etkisi ile tekrarlanan temas sonucunda gösterdiği etkileri farklıdır. Örneğin benzenin akut etkisi SSS depresyonudur ancak tekrarlanan temas da hematopoietik sistem etkilenir lösemi riskinde artışa neden olur.
Hızlı absorplanan maddelere akut temas ani toksik etkiler oluştururken bazı maddelere akut temas gecikmiş etkilere neden olabilir.

Kimyasal madde biyolojik sistemde birikiyorsa , tersinmez ( irreversibl ) toksik etki oluşturuyorsa , temas süresince sistemin iyileşmesi için yeterli zaman yoksa kronik toksik etkiler meydana gelir.
Toksisite Testlerinin Amacı: Kimyasal maddelerin biyolojik sistemlerde meydana getirdiği zararlı etkileri saptamak, doz – cevap ilişkisini ve toksisite meydana getirdiği koşulları belirlemektir. Toksisite testleri arasında temel fark doz ve kimyasal maddeye maruz kalma süresidir

Toksikolojide doz ve cevap önemlidir. Kimyasal maddeye organizmanın verdiği her cevap önemli olabilir. Bir patolojik belirti, biyokimyasal, kimyasal, farmakolojik cevap ve değişim toksik cevabın göstergesi olabilir.
Letal dozu bilmek her zaman önemli olmayabilir, toksisitenin hangi dozda oluşabileceği önemlidir.

Bir maddenin ne kadar toksik olduğunu ifade etmek için akut toksisite birimi olan LD50 ifadesi kullanılır.
LD50 = medyan letal doz
Solunum yolu dışında tüm yollarla organizmaya girerek etki gösteren katı veya sıvı haldeki kimyasal maddelerin belirli koşullarda birkaç kez verildiğinde hayvan popülasyonunun % 50sini öldüren dozdur.
LD50 maddelerin toksikolojik karşılaştırmalarını sağlar (mg/kg).

LC50= medyan letal konsantrasyon
Solunum yolu ile organizmaya girerek etki gösteren gaz halindeki kimyasal bileşiklerin akut toksisitesi ölçüsüdür ( ppm veya mg/m3).

RİSK DEĞERLENDİRİLMESİ

Risk : Bir maddenin belirli koşullarda veya belirli ortamlarda hasar yapma olasılığı. Bir tehlikenin gerçekleşme olasılığıdır.

Tehlike: Canlıya önemli ölçüde zarar verebilecek veya önemli sayıda canlıya zarar verecek bir tehdit veya zarar potansiyelidir.

Güvenlik: Bir maddenin belirli koşullarda hasar yapmama olasılığıdır.

Risk değerlendirilmesi. Mevcut toksisite verilerinden hareketle bir maddenin öngörülen miktarda ve şekilde kullanımı ile kişilerde , toplumda ve çevrede ortaya çıkabilecek muhtemel zararlı etkilerinin değerlendirilmesidir. Geçmişteki maruziyetlerin analizini yapmak, olumsuz sağlık etkilerinin tipi ve miktarını tayin etmek ve sonraki maruziyetlerden ortaya çıkacak sonuçları tahmin etmektir.

Günümüzde çok sayıda kimyasal madde tüketime girmektedir . Bireyler kimyasal maddeler hakkında bazen abartıya kaçan kuşku ve korku duymaktadırlar. Pek çok ülkede gereksiz ve abartılı korkuları yenmek için düzenlemeler yapılmakta , toksikolojik veriler ile tehlike değerlendirilmesi ve risk hesaplanması yapılmaktadır. Risk değerlendirilmesinde tehlikenin tanımlanması, takiben temas düzey ve sıklığının tespiti , maddenin dağılım doz –cevap ilişkisi ortaya konur.

Risk değerlendirilmesinin Amaçları: Kabul edilebilir risk düzeylerini belirlemek, Yasal kurumlar , üreticiler, çevre ve tüketici organizasyonlarının yapacağı aktiviteler için önem önceliklerini belirlemek, Rezidüel riskleri belirlemek ve riskleri azaltmada kullanılan yöntemlerden sonra riskin ne kadar azaldığını tespit etmek , risk ve yararları dengelemektir.

Kabul Edilebilir Risk Düzeyi :maddenin kullanımı ile elde edilecek yararın ortaya çıkacak risk ile karşılaştırılmasıdır ve her madde, her koşul için farklıdır. Hayati öneme sahip ilaçlar yüksek risk taşısalar da kabul edilir.
Kabul edilir risk düzeyinin belirlenmesinde ;
Maddenin kullanımının sağlayacağı yararlar, Alternatif maddelerin olup olmaması, Toplumda söz konusu maddelerin kullanım dereceleri, üretim ile ilgili koşullar , çevreye etkisi ve doğal
Kaynakların korunması göz önünde bulundurulmalıdır.

Risk değerlendirme işlemi, zararlı etkilerin belirlenmesi, doz – cevap ilişkisinin saptanması, maruziyetin belirlenmesi ve risk özelliklerinin belirlenmesi ile yapılır. Özellikle de risk özellikleri belirlendikten yani riskin karakterizasyonu yapıldıktan sonra risk yönetimi için yasal düzenlemeler yapılır. Risk karakterizasyonu çeşitli koşullarda insanın maruz kalması halinde ortaya çıkacak advers sağlık etkilerinin görülme sıklığının hesaplanma işlemidir.
Risk değerlendirilmesinde zararlı etkilerin belirlenmesi gerekir. Zararlı etkinin belirlenmesinde incelenen kimyasal bileşik insan ve çevre sağlığında bir hasara neden oluyor mu sorusunun yanıtları aranır . Bu nedenlerin vivo deney hayvanlarında yapılan toksisite çalışmaları, in vitro çalışmalar, yapı- aktivite ve eko sistemdeki toksisite çalışmaları ve insandaki etkilere ilişkin çalışma sonuçları değerlendirilir.
Doz-cevap ilişkisi verilen yada alınan kimyasal bileşiğin dozu ile temas eden popülasyonda advers etki sıklığının gösterilmesi ile ortaya çıkar.
Maruziyet belirlenmesi, çevrede bulunan kimyasal maddeye temasın yoğunluğunun , sıklığının ve süresinin ölçülmesi yada hesaplanması işlemidir . Çevreye yeni bileşiklerin salıverilmesinden sonra ortaya çıkabilecek hipotetik temasların hesaplanması işlemidir.

Tüm değerlendirmeler ışığı altında Kabul Edilebilir Günlük Alım Düzeyi, Hiç Toksik Etki Göstermeyen Düzey, Maksimum müsaade Edilir Konsantrasyon , Eşik Limit Değer gibi tanımlar ortaya çıkar.

Kabul Edilebilir Günlük Alım Düzeyi ( Acceptable Daily Intake) (ADI) Bir kimyasal maddenin tüm yaşam süresince görünür bir risk yaratmadan besinler içinde alınabileceği günlük dozu, mg/kg/gün.

Hiç Toksik Etki Göstermeyen Düzey ( No Observed Effect Level) (NOEL) deney hayvanlarında zıt bir etki yapmaksızın kullanılabilen maksimum doz düzeyi, Toksik etki oluşturmaksızın alınan en yüksek doz

ADI=NOEL/ Güvenlik Faktörü

Güvenlik Faktörü: Türler arası vetür içi farklılıkları hesaba katmak için kullanılan bir faktördür. Madde hakkında insana ilişkin kronik maruziyet verisi varsa güvenlik faktörü 10 olarak ele alınır. Bu değer bireyler arası değişkenliği yansıtmaktadır. İnsan datası yok ancak kronik hayvan verileri varsa güvenlik faktörü 100 olarak ele alınır. ( İnsanlar arası duyarlık farkı 10, türler arası duyarlık farkı 10 ). İnsan ve hayvan verisi yoksa güvenlik faktörü 1000 alınmalıdır.

Maksimum Müsaade Edilir Konsantrasyon : çevresel yada endüstriyel havada kimyasal maddenin bulunmasına izin verilen ve zararlı bir etki meydana getirmeyen maksimum konsantrasyonu (ppm, mg/L )

Eşik Limit Değer ( Threshold Limit Value ) (TLV) Günde 7-8 saat, haftada 40 saat çalışma saatleri dikkate alınarak hesaplanan, bir kimyasal maddenin havada bulunmasına izin verilen ve zararlı bir etkisi olmayan günlük ortalama konsantrasyon (ppm, mg/L)

KAYNAKLAR

1. Curtis D. Klaassen, Cassaret and Doull’s toxicology: the basic science of poison, 5th edition, McGraw – Hill, 1996.
2. James E. De Muth, Basic Statistics and Pharmaceutical Statistical Applications, Marcel Dekker, Inc., 1999.
3. A. Wallace Hayes, Principles and Methods of Toxicology, Forth Edition, Taylor and Francis, 2001.

TOKSİKOLOJİDE TEMEL KAVRAMLAR
Doç. Dr. Yalçın Duydu

Kimyasal Maddelere Maruziyetlerin Sınıflandırılması
Akut maruziyet
Subakut maruziyet
Subkronik maruziyet
Kronik maruziyet
Kimyasal Maddelerin Akut Toksik Etkilerinin Değerlendirilmesi ve LD50 Tayini
Doz Cevap Eğrilerinin Karşılaştırılması
Terapötik İndeks (TI)
Güvenlik Aralığı (GA)
Kimyasal Maddelerin Kronik Toksik Etkilerinin Değerlendirilmesi
Kaynaklar

KİMYASAL MADDELERE MARUZİYETLERİN SINIFLANDIRILMASI

Toksikolojide bir kimyasal maddeye maruziyet genelde 4 kategoride incelenmektedir. Bunlar; akut, subakut, subkronik ve kronik maruziyetlerdir.

Akut maruziyet;
Bir kimyasal maddenin akut etki gösterebilecek bir dozuna bir defa veya kısa bir süre içinde (24 saat) birkaç defa maruz kalınması olarak tanımlanmaktadır. Bu maruziyet sonrasında ortaya çıkan toksik etkilere de akut toksik etkiler denir.

Subakut maruziyet;
Bir kimyasal maddeye, 1 ay veya daha kısa bir süre içinde tekrar tekrar maruz kalınması olarak tanımlanmaktadır. Bu maruziyet sonrasında ortaya çıkan toksik etkilere de subakut toksik etkiler denir.

Subkronik maruziyet;
Bir kimyasal maddeye, 1 – 3 ay lık bir süre zarfında tekrar tekrar maruz kalınması olarak tanımlanmaktadır. Bu maruziyet sonrasında ortaya çıkan toksik etkilere de subkronik toksik etkiler denir.

Kronik maruziyet;
Bir kimyasal maddenin akut toksik etki oluşturmayacak dozuna 3 aydan daha uzun bir süre ile tekrar tekrar maruz kalınması olarak tanımlanmaktadır. Bu maruziyet sonrasında ortaya çıkan toksik etkilere de kronik toksik etkiler denir.

Bu konu dahilinde ağırlıklı olarak akut toksik etkilerin değerlendirilmesi üzerinde durulacaktır.

KİMYASAL MADDELERİN AKUT TOKSİK ETKİLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ VE LD50 TAYİNİ

Kimyasal maddelerin insanlar üzerindeki akut toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan elde edilen bilgiler, genelde kaza ile meydana gelen zehirlenmelerin veya maruziyetlerin değerlendirilmesine dayanmaktadır. Bu tip kazalar, hangi kimyasal maddelerin hangi dozlarda hangi toksik etkileri oluşturduğuna dair önemli bilgiler verilmektedir. Ancak bu tip kazaların sayısı çok fazla değildir. Dolayısıyla kimyasal maddelerin akut toksisiteleri ile ilgili detaylı bilgiler deney hayvanlarının kullanıldığı akut toksisite testlerinin neticesinde elde edilir. Akut toksisitenin değerlendirilmesinde günümüzde en çok başvurulan kimyasal maddelerin quantal doz-cevap eğrilerinin hazırlanması ve bu sonuçların değerlendirilmesidir. Yeni bir kimyasal madde için doz-cevap eğrilerinin değerlendirilmesi aşamasında genelde ilk yapılan işlem o kimyasal maddeye ait medyan letal doz (LD50)’un tayin edilmesidir. LD50; istatistiksel olarak, test edilen deney hayvanlarının % 50 sinin ölümüne sebep olan tek bir doz, olarak tanımlanmaktadır. Eğer doz-cevap eğrisinin oluşturulmasında yeterli sayıda doz ve her doz başına yeterli sayıda deney hayvanı kullanılırsa sonuçta aşağıdaki şekil 1’de de görüldüğü gibi sigmoid şeklinde bir eğri elde edilmektedir. Bu sigmoid eğrinin % 16 ile % 84 ölüm oranlarına karşılık gelen bölgelerin nispeten linear olduğu görülmektedir. Normal dağılım (Gauss dağılımı) gösteren populasyonlarda bu değer ortalamadan 1 standart sapma (SD) sınırına karşılık gelmektedir. Ancak böyle bir sigmoid eğriyi tam olarak tanımlamaya yetecek miktarda numune sayısı ile genelde çalışılamadığı için, doz-cevap eğrisini elde edilen bu değerlere göre açıklamak her zaman pratik değildir. Bu nedenle % ölüm değerlerini içeren Şekil 1 deki değerler kullanılarak % ölüm sıklığının gösterildiği ikinci bir grafik oluşturulur. Bu grafik her dozda ölen hayvan sayısından bir önceki dozda ölen hayvan sayısının çıkartılması ile elde edilir (Şekil 3). Şekil 2 de, Şekil 3 de ki grafiğin oluşturulması şematik olarak gösterilmiştir.

 

Şekil 1; % Ölüm Grafiği Şekil 2 Şekil 3; % Ölüm Sıklığı Grafiği

Şekil 3 deki grafiğe bakılarak araştırılan kimyasal maddenin belli dozlarına karşı populasyonun verdiği cevaplar konusunda çok daha farklı yorumlar yapmak mümkün olabilmektedir. Örneğin Şekil 3 deki garfiğe göre kimyasal maddenin doz cevap ilişkisi incelendiğinde, düşük ve yüksek dozlara çok az sayıdaki deney hayvanının cevap verebildiği görülecektir. Bu durum bir kimyasal maddenin belli bir etkisine karşı bireyler arasında hassasiyet farkının olduğunu açık bir şekilde göstermektedir. Buna kısaca “biyolojik varyasyon” denilmektedir. Buna göre Şekil 3 deki çan eğrisinin en solunda kalan hayvanlar aşırı hassas (hypersusceptible), en sağında kalan hayvanlarda dirençli (resistant) olarak tanımlanabileceklerdir. Bunun pratikteki anlamı; belli bir canlı populasyonunun belli bir kimyasal maddenin belli bir dozuna maruz kalması sonrasında populasyondaki herbir bireyin faklı etkilenebileceği gerçeğidir.
Normal dağılım gösteren bir populasyonda, ortalama  1 SD populasyonun %68.3 ünü, ortalama  2 SD populasyonun %95.5 ini, ortalama  3 SD’da populasyonun %99.7sini temsil etmektedir (Şekil 4). Quantal doz-cevap ilişkileride normal dağılım gösterdiğine göre % cevaplar, standart sapma ünitelerine dönüştürülebilir. Bu şekilde elde edilen yeni değerlere Normal Equivalent Deviations (NED) adı verilmektedir. Elde edilen NED değerleri negatif değerler de içerdiğinden bu değerlere +5 ilave edilir ve elde edilen yeni değerlere “Probit (Probability Unit)” denir (Şekil5). Bir kimyasal maddenin quantal doz-cevap ilişkisinin araştırılması esnasında elde edilen sigmoid eğriden bu aşamaya kadar geçen süreç sonucunda başlangıçtaki sigmoid eğri Şekil 6 da da görüldüğü gibi bir doğruya dönüştürülmüştür. Bu sayede sigmoid eğriyi tam olarak tanımlayabilmek için çok fazla sayıda hayvan kullanılması gerekmeyecektir. Ayrıca kimyasal maddelerin toksisitelerinin biribirileri ile karşılaştırılması esnasında, doğruların karşılaştırılması sigmoid eğrilerin karşılaştırılmasına göre çok daha kolay olacak ve büyük değerlendirme kolaylıkları sağlayacaktır. Probit üniteleri kullanılarak değerlendirilen quantal doz-cevap ilişkisi Şekil 6 da görülmektedir. Bu grafikte 5 probit ünitesi ile %50 ölüm oranını birleştiren bir doğru çizildiğinde, doz cevap eğrisini kesen noktayı temsil eden doz, LD50 değerini vermektedir (Şekil 6). Şekil 6 daki grafikten faydalanarak aynı zamanda LD10 ve LD90 gibi önemli değerlerinde kolayca tespit edilmesi mümkün olabilmektedir. LD10 ve LD90 değerlerinin önemine ileriki konularda değinilecektir.

Şekil 4; % ceaplara karşılık gelen SD uniteleri Şekil 5; Probit değerleri (NED + 5)

Şekil 6; Doz-cevap ilişkisinin probit üniteleri yardımı ile gösterilmesi (LD50, LD10, LD90)

DOZ CEVAP EĞRİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

Doz-cevap eğrilerinin karşılaştırılması, aslında kimyasal maddelerin toksik etkilerinin birbirleri ile karşılaştırılması anlamına gelmektedir. Bu karşılaştırmalarda probit üniteleri yardımı ile elde edilen doz-cevap doğrularının kullanılması büyük kolaylıklar sağlamaktadır. Aşağıda kimyasal maddelerin akut toksisitelerinin karşılaştırıldığı grafikler görülmektedir. Buna göre Şekil 7 deki karşılaştırmada, “A” maddesinin LD50 değeri “B” maddesinin LD50 değerinden daha düşük olduğundan, A maddesinin daha toksik olduğu kolayca anlaşılabilmektedir. Ancak bazen karşılaştırılan örneklerin doz-cevap ilişkilerine bakarak hangisinin daha toksik olduğuna karar verebilmek daha karmaşık olabilmektedir. Şekil 8 deki örnekler incelendiğinde “A” ve “B” maddelerinin her ikisininde aynı LD50 değerine sahip olduğu görülmektedir. Grafik incelendiğinde LD50 nin altındaki dozlarda “A” nın, LD50 nin üzerindeki dozlarda ise “B” nin daha toksik olduğu görülmektedir. Ancak genel bir değerlendirme yapmak gerekirse, daha küçük doz artışlarında daha fazla ölüme neden olabilen “B” maddesinin daha toksik olduğu söylenebilecektir. Bu örnekten de anlaşılabileceği gibi LD50 değeri kimyasal maddelerin toksik etkilerinin karşılaştırılmasında tek başına her zaman yeterli olmayabilmektedir. Özellikle LD50 değerleri aynı veya çok yakın olan kimyasal maddelerin akut toksisitelerinin karşılaştırması yapılırken, hangisinin daha toksik olduğuna karak verebilmek için doz-cevap eğrisinin eğimininde bilinmesi (Şekil 8 deki örnekten de anlaşılabileceği gibi) büyük fayda sağlayacaktır.

Şekil 7; A ve B maddelerinin akut toksisitelerinin karşılaştırılması Şekil 8; A ve B maddelerinin akut toksisitelerinin karşılaştırılması

TERAPÖTİK İNDEKS (TI)

Terapötik indeks kavramı ilk kez 1913 yılında Paul Ehrlich tarafından ortaya atılmıştır. Terapötik indeks kavramını genel olarak, toksik bir etki oluşturan dozun arzu edilen terapötik etkisini oluşturan doza oranı şeklinde tanımlamak mümkündür. Gerek faydalı gerekse toksik etkiler olsun, populasyonun %50 sinde etki oluşturan “medyan doz” etkilerin ölçülmesinde en sık olarak kullanılan birimdir. Bu açıklamaya dayanarak “TI” kavramını tekrar tanımlayacak olursak; populasyonun istatistiksel olarak %50 sinin ölümüne neden olan dozun (LD50), populasyonun istatistiksel olarak %50 sinde terapötik etki gösteren dozuna (ED50) oranıdır şeklinde tanımlanabilir. Bir kimyasal maddenin (bir ilacın) “TI” değerinin hesaplanması Şekil 9 da gösterilmiştir. Şekil 9 da “A” olarak tanımlanan bir ilaç için TI değeri 20 olarak hesaplanmıştır. Bu değerin anlamı, populasyonun %50 sinin ölümüne neden olan dozun, populasyonun %50 sinde terapötik etki gösteren dozun 20 katı olduğududur. Böyle bir ilaç ilk bakışta güvenli gibi gelebilir. Ancak unutulmaması gereken “TI” değerlerinin, doz cevap doğrularının eğimini göz ardı ediyor olmasıdır. Bu açıklamadan sonra Şekil 9 a tekrar bakıldığında istatistiksel olarak populasyonun %98 inde terapötik etki gösteren dozun aslında aynı populasyonun yaklaşık %20 sinin ölümüne yola açabileceği görülecektir. Bu durumda “A” ilacının güvenli olmadığı söylenebilecektir. Sonuç olarak “TI” değeri ilaçların kullanılan dozlarda güvenli olup olmadığı ile ilişkile bir kavramdır ve “TI” değeri nekadar büyük olursa ilaç o kadar güvenli olarak düşünülebilir. Ancak Şekil 9 daki örnek “TI” değerlerinin bazen yanıltıcı olabileceğini göstermektedir.

Şekil 9; A maddesinin ED50 ve LD50 değerlerinin karşılaştırılması ve Terapötik indeks (TI)

Bu örnekleri arttırmak mümkündür. Şekil 10 da “A” ve “B” ilaçlarının “TI” değerleri hesaplanmıştır. Buna göre Şekil 10 da da görüldüğü gibi her iki ilacında “TI” değeri 10 dur. Ancak “A” ilacının populasyonun %98 inde terapötik etki gösteren dozunun LD50 doğrusu ile kesişmediği görülmektedir. Buna karşılık “B” ilacının populasyonun %98 inde terapötik etki gösteren dozunun istatistiksel olarak populasyonun yaklaşık %25 ininin ölümüne sebep olabileceği görülmektedir. Dolayısı ile aynı “TI” değerlerine sahip olan 2 farklı ialcın güvenliklerinin farklı olabileceği görülmektedir.

“A” maddesinin terapötik indeksi

“B” maddesinin terapötik indeks

Şekil 10; A ve B maddesinin ED50 ve LD50 değerlerinin karşılaştırılması ve Terapötik indeks
Bu nedenle ilaçların terapötik dozlarda güvenli olup olmadığını daha iyi değerlendirebilmek için doz-cevap doğrularının eğimini de göz önüne alan başka kavramlara da ihtiyaç duyulmaktadır. Bu kavramların başında Güvenlik Aralığı (Margin of Safety) gelmektedir.

GÜVENLİK ARALIĞI (GA)

Terapötik İneks kavramı altında sayılmış olan etersizlikler Güvenlik Aralığı (GA) kavramı kullanılarak ortadan kaldırılmaya çalışılmıştır. Buna göre “TI” in hesaplanmasında kullanılan LD50 yerine LD1, ED50 yerine de ED99 değerlerinin kullanılması “TI” kavramı içinde karşılaşılan yetersizlikleri ortadan kaldıraktadır. Çünki böyle bir düzenleme ile doz-cevap doğrularının eğimi de göz önünde bulundurulmuş olacaktır. Bu açıklamalardan sonra “GA” nı tanımlayacak olursak; istatistiksel olarak populasyonun %1 inde ölüme neden olabilecek dozun, %99 unda terapötik etki oluşturabilecek dozuna oranıdır şeklinde tanımlanabilecektir. Şekil 11 de “A” ve “B” ilaçlarının güvenli aralıkları karşılaştırılmıştır. Şekil 11 deki grafiğe bakıldığında “B” ilacının istatistiksel olarak populasyonun %99 unda etki gösteren dozunun, populasyonun yaklaşık %25 inin ölümüne neden olabileceği anlaşılmaktadır. “B” ilacı için hesaplanan “GA” 0.25 dir. “A” ilacına bakıldığında istatistiksel olarak populasyonun %99 unda etki gösteren dozunun, populasyonun %1 inde ölüme neden olabileceği anlaşılmaktadır. “A” ilacı için hesaplanan “GA” 1 dir. Bu hesaplamalardan da anlaşılacağı gibi “GA” nın 1 den büyük olduğu durumlarda ED99 ve LD1 değerleri kesişmeyecektir. Buna göre “GA” 1 den nekadar büyük olursa ilaç o kadar güvenli olarak düşünülebilecektir. Buna karşılık “GA” nın 1 ve 1den küçük olduğu durumlarda ED99 ve LD1 değerleri kesişecek ve ilaın kullanımı güvenli olmayabilecektir.

“A” maddesinin Güvenlik aralığı

“B” maddesinin Güvenlik aralığı

Şekil 11; A ve B maddesinin ED99 ve LD1 değerlerinin karşılaştırılması ve Güvenlik aralığı

KİMYASAL MADDELERİN KRONİK TOKSİK ETKİLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Bu bölümde kanserojenik olmayan kronik toksik etkilerin değerlendirilmesinde kullanılan temel kavramlara kısaca değinilecektir. Kronik toksisitenin değerlendirilmesinde, çeşitli laboratuar hayvanlarına test edilen kimyasal maddenin çeşitli dozları uygulanır ve hayvanda görülen toksik etkiler kaydedilir. Akut toksisite testlerinden en önemli farkı bu testlerde daha çok düşük dozlardaki etkilerin önem kazanması ve test sürelerinin çok daha uzun olmasıdır (Subkronik testler: 90 gün; Kronik testler: 1-2 yıl gibi). Kısacası bu testlerde, test edilen kimyasal maddenin herhangi bir toksik etki gösterdiği en düşük doz tespit edilir.

Şekil 12; ADI değerinin hesaplanması

Bu testlerde, test süresi sonunda hiçbir gözlenebilir yan etki oluşturmayan doz yani NOAEL (No Observable Advers Effect Level) tespit edilmektedir. Kronik toksisite tesleri sonucunda test edilen kimyasal madde için elde edilen NOAEL değeri, test edilen hayvan için uzun süreli maruziyetlerde bile güvenli bir doz olarak kabul edilmektedir. Ancak bu aşamadan sonra sorulması gereken en önemli soru, hayvanlarda test edilen kimyasal madde için elde edilen NOAEL değerinin insanlar içinde uzun süreli maruziyetlerde güvenli olup olmadığı sorusudur. Çünkü öncelikle hayvanlar ve insanlar arasında tür farkından kaynaklanan önemli biyolojik ve genetik farklılıklar bulunmaktadır. Bunun yanında akut toksik etkilerin değerlendirilmesinde de anlatıldığı gibi insan populasyonunda bile bireysel farklılıklar bulunabilmektedir. Bütün bu farklılıklar nedeni ile hayvanlardan elde edilen NOAEL değerlerinin insanlara uyarlanması esnasında, NOAEL değeri bir “Güvenlik Faktörüne” bölünmektedir. Bu Güvenlik Faktörü; herbir belirsizlik faktörü için “10” olarak kabul edilmektedir. Buna göre deneylerin yapıldığı hayvanlar ve insanlar arasındaki tür farkından dolayı ortaya çıkan belirsizlik için “10”, ayrıca insanlar arasındaki bireysel farklılıklardan kaynaklanan belirsizlik için “10”, sonuçta 10 x 10 = 100 elde edilmekte ve bu değer Güvenlik Faktörü olarak kullanılmaktadır. Güvenlik Faktörü bulunduktan sonra hayvanlardan elde edilen NOAEL değeri bu güvenlik faktörüne bölünerek insanlar için güvenli olan doz elde edilmiş olur (Şekil 12). Elde edilen bu yeni değer “Acceptible Daily Intake, ADI” (Kabul edilebilir günlük alım) olarak adlandırılmaktadır. ADI değeri; hayat boyu hergün alındığında bile kayda değer hiçbir sağlık riski oluşturmayacağı istatistiksel olarak kabul edilen doz olarak da tanımlanabilir. Bu açıklamalar ve tanımlamalardan hareket ederek insanların herhangi bir kimyasal maddeye ADI dozunun altında uzun süreli maruz kalmasının hiçbir sağlık riski oluşturmayacağı söylenebilir. Doğru bir ADI değerinin bulunabilmesi için Güvenli Faktörü doğru hesaplanmalıdır. Pek çok durum için bu değer 100 olarak kabul edilmektedir. Ancak az da olsa bazı özel durumlarda bu değerin 100 den büyük olabileceği bilinmelidir.

KAYNAKLAR

4. Curtis D. Klaassen, Cassaret and Doull’s toxicology: the basic science of poison, 5th edition, McGraw – Hill, 1996.
5. James E. De Muth, Basic Statistics and Pharmaceutical Statistical Applications, Marcel Dekker, Inc., 1999.
6. Nevin Vural, Toksikoloji, Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Yayınları, No.: 73, Ankara, 1996.

ORGANİK FOSFORLU
İNSEKTİSİTLER ve
KARBAMAT GRUBU
İNSEKTİSİTLER
Doç. Dr. Yalçın Duydu

Pestisitlerin Sınıflandırılması
İnsektisitler
Asetil Kolin Esteraz İnhibitörleri
Organik Fosforlu İnsektisitler
Çevredeki Dağılımları
Genel Yapıları
Memeli ve Böceklerdeki Biyotransformasyonu
Toksik Etki Mekanizmaları
Zehirlenmelerde Uygulanan Tedavi Yöntemleri
Karbamat Grubu İnsektisitler
Çevredeki Dağılımları
Genel Yapıları
Toksik Etki Mekanizmaları
Zehirlenmelerde Uygulanan Tedavi Yöntemleri
Kaynaklar

Besin maddelerinin üretimi, tüketimi, depolanmaları esnasında besinlere zarar veren mikroorganizma ve zararlıları uzaklaştırmak veya yok etmek, bunlara ilave olarak bitkilerin büyümesini düzenlemek amacıylada kullanılabilen kimyasal yada biyolojik ürünlerin tümüne pestisit adı verilmektedir. Yada kısaca; İstenmeyen bitki ve hayvanların (pestlerin) öldürülmesinde kullanılan kimyasal, fiziksel veya biyolojik ürünlerin tümü olarak da tanımlanabilirler.

PESTİSİTLERİN SINIFLANDIRILMASI

Pestisitler; kullanım alanları göz önüne alındığında aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilirler.

1. İnsektisitler: Böcekleri öldürenler
2. Rodendisitler: Kemiricileri öldürenler
3. Fungusitler: Mantarları öldürenler
4. Bakterisitler: Bakterileri öldürenler
5. Mitisitler: Keneleri öldürenler
6. Larvasitler: Larvaları öldürenler
7. Nematositler: Kurtları öldürenler
8. Akarisitler: Örümcekleri öldürenler
9. Mollusitler: Yumuşakçaları öldürenler
10. Herbisitler: Yabancı otları öldürenler

İNSEKTİSİTLER

1. Klorlu Hidrokarbon Yapısındaki İnsektisitler
a. Diklorodifeniltrikloretan (DDT), aldrin, dieldrin, klordan vb.

2. Asetilkolin Esteraz İnhibitörleri
a. Organofosfatlı insektisitler: Malation, Paration, diazinon, dikorvos vb.
b. Karbamat grubu insektisitler: Aldikarb, tiram vb.

3. Piretroit Grubu İnsektisitler
a. Sentetik piretroid insektisitler: Permetrin, sipermetrin, fluvalinat vb.

ASETİLKOLİN ESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ

Organik Fosforlu İnsektisitler
(Geri dönüşümsüz asetilkolinesteraz inhibitörleri)

Çevredeki Dağılımları:
Organik fosforlu insektisitlerin hepsi hidroliz olarak suda çözünebilen bileşiklere dönüşürler. Bu nedenle çevredeki kalıcılıkları klorlu hidrokarbon bileşiklerine göre çok azdır. Çevredeki yarılanma ömürleri nötral pH’da birkaç saat (diklorvos) ile birkaç hafta (paration) arasında değişir.

Havadaki Dağılımları:
Organik fosforluların diklorvos dışındakilerin uçuculuğu düşüktür. Ancak buna rağmen buharlaşarak atmosfere karışabilirler ve sonradan yağmur suları ile tekrar yeryüzüne dönebilirler.

Toprak ve Sudaki Dağılımları:
Organik fosforlu bileşiklerin topraktaki kalıcılığı, toprağın pH sı, nem, güneş ışığının şiddeti ve sıcaklık gibi kriterlere bağlıdır. Organik fosforlu bileşikler ekim alanlarındaki uygulamalardan sonra sızarak veya aşınan toprak ile birlikte sürüklenerek yer altı ve yerüstü sularına karışır. Yerüstü sularındaki konsantrasyonları aşağıda görülen sıralamada da gösterildiği gibi göllerden denizlere doğru gidildikçe azalır.

Küçük Göller > Akar Sular > Göller > Nehirlerin Denizlere Ulaştığı Koylar > Açık Denizler

Besinlerdeki Dağılımları:
Ekim alanlarındaki uygulamalardan sonra ekinler üzerinde kalan pestisit miktarı hava olaylarına ve aradan geçen süreye bağlıdır. Ancak oldukça hızlı parçalanabildiklerinden besin zincirine karışmazlar. 30 yılı aşkın bir süreden beri kullanılmalarına rağmen ekosistemde kronik etkiler meydana getirdiklerine ilişkin bir kanıt yoktur.

Canlı Organizmalardaki Davranışları:

Absorbsiyonu:
Organik fosforlular lipofilik yapıda olduklarından inhalasyon veya gastrointestinal yoldan hızla absorblanırlar. Organik çözücü içinde hazırlanmış formulasyonlarının deriden absorbsiyonları hızlıdır.

Dağılımı:
Organik fosforlular canlılarda başlıca yağ dokusu, karaciğer, böbrekler ve salgı bezleri olmak üzere tüm vücut dokularına dağılır. Ancak organizmada depolanıp biriktiklerine dair delil yoktur.

Karsinojenik Etkileri:
Dünya Sağlık Örgütü, organik fosforlu pestisitlerin memelilerde karsinojen olduğunu ispatlayacak delillerin olmadığını veya yetersiz olduğunu bildirmektedir.

ORGANİK FOSFORLU İNSEKTİSİTLERİN GENEL YAPISI
Organik fosforlu bileşiklerin çoğu insektisit olarak kullanılmaktadır. Fosfor atomuna çifte bağ ile oksijen bağlı ise bunlara fosfatlar, sülfür bağlı ise bunlara da tiyofosfatlar denir. Fosfat grubu içerenler direkt etkili organik fosforlu insektisitler olmasına rağmen Tiyofosfat grubu içerenler indirekt etkili organik fosforlu insektisitlerdir. İndirekt etkili organik fosforlu insektisitlerin toksik etki gösterebilmeleri için canlı organizmasında mutlaka oksidasyona uğraması gereklidir.

İndirekt etkili olanlar
(Tiyofosfatlar)

Direkt etkili olanlar
(Fosfatlar)

İndirekt etkili olanlar
(Tiyofosfatlar) Direkt etkili olanlar
(Fosfatlar)

Şekil 1: Direkt ve indirekt etkili organik fosforlu insektisitlerin genel yapıları

Aşağıda “Direkt” ve “İndirekt” etkili organik fosforlu insektisitlere ait örnekler görülmektedir.

Şekil 2: “Direkt” ve “İndirekt” etkili organik fosforlu insektisitlere ait örnekler

BÖCEK VE MEMELİLERDEKİ BİYOTRANSFORMASYON

Organik fosforlu insektisitlerin metabolizması böcek ve memelilerde aynı enzim sistemleri ile ancak farklı hızlarda gerçekleşir. İşte böcek ve memelilerde gözlenen metabolizma hızlarındaki farklılık, organik fosforlu insektisitlerin böceklerde insanlarda olduğundan daha toksik olmasının en önemli sebeplerinden birini oluşturmaktadır. Aşağıdaki Şekil 3’de Tiyofosfat yapısında indirekt etkili bir organik fosforlu insektisit olan Malation’un böcek ve memeli organizmasındaki biyotransformasyonu görülmektedir. Görüldüğü gibi Malation böcek veya memeli organizmasına girdiğinde karışık fonksiyonlu oksidazlar (KFO) ile hızlı bir şekilde aktif formuna (Malaokson’a) oksitlenir. Malaokson ise böcek ve memelilerde karboksiesterazlarla inaktif hidroliz ürünlerine metabolize edilerek inaktif konjügasyon ürünleri halinde idrarla atılır. Ancak Malaokson’un (Malationun aktif formu) karboksiesterazlarla metabolize olması böceklerde oldukça yavaş olmasına karşın memelilerde hızlıdır. Sonuçta Malation’un aktif formu olan Malaokson’un memelilerde, böceklere oranla çok daha hızlı inaktif hidroliz ürünlerine metabolize olması Malation’un böceklerde daha toksik olmasına neden olmaktadır.

Şekil 3: Malationun biyotransformasyonu

ORGANİK FOSFORLU İNSEKTİSİTLERİN TOKSİK ETKİ MEKANİZMASI

1. Asetilkolinesteraz Enziminin (AChE) irreversible inhibisyonu;

İnsektisitlerle olan zehirlenmelerin çoğu organik fosforlu bileşiklerle meydana gelir. Bu zehirlenmelerin çoğu intihar amaçlı veya kaza ile meydana gelen olaylardır. Ayrıca dermal yolla maruziyet sonrasında da mesleki zehirlenmeler rapor edilmiştir.

Organik fosforlu insektisitler toksik etkilerini asetilkolinin (ACh) hidrolizinden sorumlu olan AChE’ı (irreversible) inhibe ederek gösterirler. AChE inhibisyonu sinaptik sinir uçlarında ACh birikmesi ile sonuçlanır. Sonuçta kolinerjik sinirlerin aşırı uyarılması ile zehirlenme belirtileri ortaya çıkar. Muskarinik reseptörlerde ACh birikimine bağlı olarak;

Salgıların aşırı artması, terleme, miyozis, bulantı, kusma, şiddetli ishal, idrar tutamama, bronkospazm, göğüste sıkışma, nefes darlığı, akciğer ödemi, aritmi gibi belirtiler meydana gelir.

İskelet kaslarının motor sinir sonlarında asetilkolin birikimine bağlı olarak kaslarda seyirme, istem dışı hareketler ve güçsüzlük, ileri dönemde çizgili kas felci görülür.

Talamus ve beyincik korteksinde belirgin AChE inhibisyonu nedeni ile konvülsiyonlar, konuşma güçlüğü, solunum ve dolaşım merkezlerinde depresyon ve koma görülebilir.
Uzun süreli bir AChE inhibisyonu neticesinde uzayan nörotransmitter-reseptör etkileşmesi sonucunda kaslara aşırı derecede Ca+2 iyonu girişi nedeni ile kas nekrozu meydana gelebilir. Sonuçta kas güçsüzlüğü ve sinir kas felci meydana gelir. Ölüm genellikle bronkokonstrüksiyon ve sinir kas felcine bağlı solunum durmasından kaynaklanır.
AChE ın % 50 oranında inhibe olması zehirlenmeye yol açar. İnhibisyonun % 80-90 lara ulaşması ise ölümle sonuçlanır.

2. Organofosfatların indüklediği gecikmiş nöropati (OPIDN);
Organik fosforlular nadiren de olsa merkezi ve periferal sinirlerin hasarına bağlı olarak nörotoksisiteye de neden olabilirler. Bu toksik etkinin organik fosforluların Nöropati Target Esteraz (NTE) enzimini de inhibe etmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Sonuç olarak ekstremitelerde zayıflık ve felç ile kendini göstermektedir. Nadiren görülen bu etkiler genelde şiddetli bir akut zehirlenmenin 14-28 gün ardından ortaya çıkmakta ve semptomları 1 ay ile 1 yıl arasında sürebilmektedir. Ancak bugüne kadar ölüme neden olduğu görülmemiştir.

Şekil 4: Sinaptik sinir uçlarında Asetilkolin (ACh) ve Asetilkolinesteraz’ın (AChE) işlevleri.

ZEHİRLENMELERDE UYGULANAN TEDAVİ YÖNTEMLERİ

Organik Fosforlu İnsektisitlerle olan zehirlenmelerin tedavisinde antidot olarak başlıca;

• Atropin
• Pralidoksim (2-PAM)
den faydalanılır.

Atropin Sülfat Tedavisi
Tedavide Atropin Sülfat kullanılmasının amacı;
Sinir uçlarında aşırı miktarda biriken asetilkolin miktarına bağlı olarak oluşan muskarinik etkileri antagonize etmektir. Farmakolojik olarak atropin, asetil kolinin oluşturduğu etkileri antagonize edeceğinden zehirlenme semptomlarında kısmi bir düzelme oluşturur. Ancak atropin hiçbir zaman fosforile AChE’ı reaktive etmez. Ancak buna rağmen atropin tedavisi çoğu zaman hayat kurtarıcıdır.

Atropin in Uygulama Dozu
Şiddetli Zehirlenmelerde;
Büyükler ve 12 yaş üstü çocuklar için: Pulmoner sekresyon kontrol altına alınana ve atropinizasyon belirtileri görülene (göz bebeklerinde genişleme, ağız kuruması, taşikardi “dakikada 140”) kadar 15 dakikada bir tekrarlanmak üzere 2 – 4 mg uygulanmalıdır.
12 Yaş altı çocuklar için: Atropinizasyon belirtileri görülene kadar her 15 dakikada bir olmak üzere 0.05 – 0.1 mg / kg (vücut ağırlığı) şeklinde uygulanmalıdır.

Pralidoksim (2-PAM) Uygulaması
Tedavide 2-PAM kullanılmasının amacı;
Kolinesteraz enzimini reaktive etmek ve enzim yaşlanması işlemini yavaşlatmak. Solunum depresyonu ve şiddetli derecede kas zayıflığı ve kaslarda seğirme var ise Pralidoksim uygulanmalıdır. Erken uygulandığında (48 saat den önce) zehirlenmeye bağlı olarak görülen nikotinik ve muskarinik etkileri ortadan kaldırır. Zehirlenmeden birkaç gün sonraki uygulamalarda (fosforile durumdaki enzimden bir alkil grubunun kopması ile enzim eskimesi denilen hadise geçekleşmiş olabileceğinden) enzim reaktivasyonu mümkün olmayabilir. Bu nedenle zamanlama önemlidir.

2-PAM’ın Uygulama Dozu
Şiddetli Zehirlenmelerde;
Büyükler ve 12 yaş üstü çocuklar için: Dakikada 0.2 g ın üzerindeki bir hızda uygulamamak koşulu ile intravenöz infüzyon yolu ile 1-2 g.
12 Yaş altı çocuklar için: İntavenöz infüzyon ile 20–50 mg / kg (vücut ağırlığı) şeklinde uygulanmalıdır.

Şekil 5: Enzim Reaktivatörünün (2-PAM) İşleyişi

2-PAM fosforile AChE’ın reaktivasyonunu sağlayabilmesi nedeni ile organik fosforlular ile olan zehirlenmelerde antidot olarak kullanılmaktadır.

Diğer Destekleyici Tedavi Yöntemleri;

• Oksijen; Zehirlenen kişinin mutlaka temiz hava soluyacak şekilde kaza ortamından uzaklaştırılması gerekir. Bunun yanında atropin uygulamasından önce eğer solunum deprese olmuş ise mutlaka oksijen uygulanmalıdır.

• Dekontaminasyon; Zehirlenen kişide zehirlenme semptomları var ise ve kişinin cildine ve giysilerine insektisit bulaşmış ise kişi bol sabun ve şampuan ile yıkanmalıdır. Özellikle ellerdeki kıvrımlar ve tırnak araları iyice sabun ile temizlenmelidir. Bu arada bu uygulamayı yapan kişi mutlaka eldiven kullanıyor olmalıdır.

• Silkinme ve çırpınmalar ile mücadele; Nadiren de olsa şiddetli zehirlenmelerde atropin ve 2-PAM kullanılmış olmasına rağmen silkinmeler devam edebilir. Bu durumda benzodiazepinlerin (diazepam, lorazepam) kullanılması faydalı olabilir.

Atropin ve 2-PAM; asla zehirlenme ihtimallerine karşılık önlem olarak önceden uygulanmamalıdır. Bu durum zehirlenme belirtilerini bir süre gizleyebilir ve sonunda çok daha şiddetli bir zehirlenme tablosu ile karşılaşılabilir. Ayrıca atropin oluşturacağı midriyazis nedeni ile bulanık görmeye neden olacağından mekanik aletlerin kullanımında kaza risklerini arttırabilir.

Karbomat Grubu İnsektisitler
(Geri dönüşümsüz asetilkolinesteraz inhibitörleri)

Çevredeki Dağılımları:
Havada; Pek çok karbamat bileşiği oda sıcaklığında buharlaşıp toprak ve su yüzeyinden havaya dağılabilir.
Suda; Çözünürlüğü yüksek olduğundan sularda kolayca dağılır. Ancak sulu ortamlarda ışık absorblayarak çabuk parçalanırlar. Bu nedenle uzun süreli kontaminasyon meydana gelmez.
Toprakta; Topraktaki hidrolizi; nem, adsorbsiyon, pH, sıcaklık, ışık mikroorganizma varlığı ve çeşitliliği ile orantılı olarak gerçekleşir.

Besinlerdeki Dağılımı;
Bitkilerin lifli yüzeylerinden absorbe olmaz ancak köklerden kolayca absorbe olur ve bitkinin tüm bölümlerine yayılır. Bitkiler karbamatları başlıca aril hidroksilasyon, konjügasyon veya hidroliz ile detoksifiye ederler.

İnsanlarda;
Absorbsiyonu; Karbamatlar deri, mukoza, solunum ve gastrointestinal yoldan absorblanabilirler. Dermal absorbsiyon içinde çözündüğü çözücüden etkilenir.
Dağılımı; Tüm doku ve organlara dağılır. Karaciğer ve Böbreklerdeki düzeyleri diğer dokulardan daha yüksektir.
Metabolizması; Karbamatlar hızlı metabolize olurlar. Karbamatların çoğunun hidrolizi (organik fosforlularda da olduğu gibi) memelilerde, bitki ve böceklere göre daha hızlıdır.
Atılımı; Başlıca idrar, safra ve feçesle atılır.

Toksik etkileri;
Toksik etkileri Organik fosforlu insektisitler gibidir. Ancak AChE inhibisyonu geri dönüşümlü ve daha kısa süreli olduğundan toksik etki şiddetei daha azdır. Organik fosforlular gibi gecikmiş nöropati oluşturduklarına dair bir bilgi yoktur.

Kanserojenik etkileri;
Hayvanlarda bazı karbamatların kanserojenik olmalarına rağmen insanlarda kanserojenik olduklarına dair yeterli delil bulunmamaktadır.

Karbamat Grubu İnsektisitlerin Genel Yapısı

Karbamat grubu insektisitler direkt etkili AChE inhibitörleridir. Ancak organik fosforlu insektisitlerin tersine bu inhibisyon geridönüşümlüdür (reversible). Bu nedenle toksik etki şiddetleri daha düşüktür.

Karbaril Baygon (Propoksur)

Şekil 6: Karbamat grubu insektisitlere 2 örnek

KARBAMAT GRUBU İNSEKTİSİTLERİN TOKSİK ETKİ MEKANİZMALARI

Organik fosforlu insektisitlerde olduğu gibi toksik etkilerini asetilkolinin (ACh) hidrolizinden sorumlu olan AChE’ı inhibe ederek gösterirler. AChE inhibisyonu sinaptik sinir uçlarında ACh birikmesi ile sonuçlanır. Sonuçta kolinerjik sinirlerin aşırı uyarılması ile zehirlenme belirtileri ortaya çıkar. Organik fosforlulardan farklı olarak AChE inhibisyonu geri dönüşümlüdür (reversibl).

 ACh’in oluşturduğu kompleksten daha stabil ancak organik fosforluların oluşturduğu kompleks kadar stabil değil.

 ACh’de olduğundan daha yavaş ancak organik fosforlularda olduğundan daha hızlı.

ZEHİRLENMELERDE UYGULANAN TEDAVİ YÖNTEMLERİ

Organik fosforlu insektisitlerde olduğu gibi tedavide atropin antidot olarak kullanılır. Ancak 2-PAM veya benzeri bir enzim reaktivatörünü antidot olarak kullanmanın bir faydası olmaz. Bazı durumlarda tehlikeli bile olabilir. Bu duruma dikkat edilmelidir. Diğer destekleyici tedavi prensipleri de organik fosforlu insektisitlerde olduğu gibidir.

KAYNAKLAR

7. Curtis D. Klaassen, Cassaret and Doull’s toxicology: the basic science of poison, 5th edition, McGraw – Hill, 1996.
8. Fina P. Kaloyanova, Mostafa A. El Batawi, Human Toxicology of Pesticides, CRC Press, Inc. 1991.
9. Nevin Vural, Toksikoloji, Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Yayınları, No.: 73, Ankara, 1996.
10. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, http://www-cie.iarc.fr/

PİRETRİN GRUBU PESTİSİTLER
Prof. Dr. Nurşen Başaran
Hacettepe Universitesi, Eczacılık Fakultesi, Farmasötik Toksikoloji Anabilm Dalı

Piretrinler insan ve pekçok memeli hayvana toksik olmayan , böcekler için son derece toksik olan ancak çabuk parçalanarak çevrede birikmedikleri için genellikle güvenli olarak kabul edilen pestisitlerdir. Evlerde sineklere , sivrisineklere ve hamam böceklerine , tarım alanlarında ise tahılları koruyucu olarak ve tahılların tozlanmasına karşı kırkkanatlı böceklere, tırtıl ve kurtlara karşı ve ağaç koruyucu olarak kullanılır. İnsanlarda uyuz tedavisinde de kullanılmışlardır. Sinek kovucu özellikleri de bulunmaktadır.

Doğal piretrinler Asteraceae familyasındaki Tanacetum cinerariifolium( Chrysanthemum cinerariifolium) (Kafkasya bitotu) , Tanacetum coccineum ( Pyrethrum roseum ) (oltu otu veya pire otu ) , Chrysantheum marshali gibi bitkilerin çiceklerinde yaygın olarak bulunurlar.
Bu tip bileşikler suda çözünmezler ancak alkol, petrol eteri, kerozen, karbon tetraklorür gibi organik çözeltilerde çözünürlükleri fazladır. Doğal piretrinlerin böceklere karşı kullanımı antik çağlara kadar uzanır. İlk kez 1.yy da Çinliler tarafından bulunmakla birlikte piretrinlere ait ilk yazılı bilgiler 17.yy’ da ortaya çıkmıştır. Doğal piretrinler pekçok uçucu yağın bileşimine girerler, Lavandula türlerindeki lavandulil asetat, santolinatrien, rotroken örnek olarak gösterilebilir.Doğal piretrinlerin gün ışığında yarılanma ömürleri 10 dakikadan fazla değildir ve hemen hidroliz olurlar. Doğal piretrinlerin bazıları yapılarında piretrik asit taşırlar bu piretrinlerin genel olarak ‘ yere düşürme ‘ etkisi az ancak daha stabil olmaları nedeniyle daha öldürücü etkileri vardır. Bazıları ise krizantemik asit taşırlar , bu grup doğal piretrinlerin de ‘yere düşürme ‘ etkileri daha fazladır ancak letal etkileri daha azdır zira bu gruptaki doğal piretrinlerin metil esterleri böceğin sinir sisteminde hızla parçalanarak etki göstererek böceği paralize ederler (bioalletrin, sipermetrin permetrin gibi… ).

Piretrinlerin toksisitelerinin az olması, değişik ve daha aktif pekçok sentetik piretroid yapımına yol açmıştır. Sentetik piretroidler yapıca piretrinlere benzeyen ama ışığa dayanıklılığı artırmak için kimyasal yapıya klor, brom ve siyanür grupları takılmış , 1950 yılından itibaren sentezi yapılmaya başlanmış ve 1980 lerde piyasaya sürülmüş bileşiklerdir. Güneş ışığında çok çabuk yıkılıp aktivitelerini kaybeden bu esterler doğal piretroidlerden daha etkili ve daha stabildir.
Sentetik piretrinlerin dünyada tüketimi hızla artmaktadır . Sentetik piretrinlerin uygulama alanı doğal eşdeğerlerinden fazladır ( rezmetrin, fenotrin ve tetrametrin gibi… )

Piretrinler böceğin sinir sisteminden kolayca penetre olarak uçmasını veya uzaklaşmasını engelleyerek etki eden temas zehirleridir. Bazı böceklerde enzimlerce hızla detoksifiye edildiklerinden , enzimin etkisini geçiktirmek, letal dozu sağlamak ve ürünün etkinliğini artırmak için formülasyona organofosfatlar , karbamatlar ve etkiyi artırıcı diğer maddeler katılır. Piretrinler sinir sistemi zehiridir. Duyu organlarına, hareket kaslarının liflerine etkir, koordinasyon kaybına, hiperaktiviteye, paralize ve ardından ölüme neden olur.
Piretrin grubu pestisitler bitkiler, mikroorganizmalar ve pekçok hayvan tarafından hızla metabolize edilip su ve toprakta hızla yıkılır .Suda hızla yıkılmalarına rağmen balıklara ve diğer su canlılarına son derece toksiktir. Hava ve ve ışık ile temas parçalanmayı artırır. Hava, su ve toprakta kalıntı düzeyleri hakkında kesin bilgi bulunmamaktadır. Besin zincirine karışmaları ve çeşitli türlerde birikimleri önemsiz miktarlardadır. Piretrinlerin insana ve evcil hayvanlara olan akut toksik etkileri oral yolla önemsizdir. LD 50 yaklaşık 2g/kg dır.

Genel Biyolojik Yazgıları: Piretrinler gastrointestinal kanaldan tam absorbe olmazlar. Doku ve organlarda az birikip vücutta etkin şekilde detoksifiye edildiklerinden insanlarda ve hayvanlarda kronik toksik etkileri yoktur. Memelilerde bileşiğin yapısı ve metabolizma yolağının baskınlığına bağlı olarak oksidasyona ve hidrolize uğrarlar. Hızlı metabolize olmaları ve gastrointestinal yoldan tam absorplanmamaları nedeniyle akut toksisiteleri de düşüktür. Inhalasyon ve dermal toksisite potansiyelleri düşüktür ancak deride irritasyon ve duyarlık gibi alerjik reaksiyonlar oluşturabilirler.

Piretroidler vücuttan fenoksibenzoik asit, florobenzoik asit, dikloro- ve dibromo-vinil dimetil siklopropan metabolitleri şeklinde idrarla atılırlar. Temasın saptanması için piretroit püskürten işçilerin kan ve idrar gibi biyolojik sıvılarında bu metabolitlerin tayini yapılır ve havadaki piretroid düzeyi ölçülür.

Piretrin grubu pestisitlerin toksik etkileri:
Oral yol ile alındıklarında toksisiteleri düşüktür, bulantı , kusma , karın ağrısı, baş dönmesi, istahsızlık, yorgunluk , göğüste sıkışma, bulanık görme, parestezi ve çarpıntı yaparlar. Yüksek dozda santral sinir sistemini uyararak aşırı heyecan, hiperapne, koordinasyon bozukluğu ve konvülsiyonlara neden olurlar.
Şiddetli zehirlenmelerde konvulsif ataklar 30-120 saniyede bir tekrarlar; zehirlenmeden sonraki haftada günde 10-30 kez görülebilir ancak sıklık zamana bağlı olarak azalır ve 2-3 hafta içinde hasta iyileşir.

Memelilere parenteral uyguladıklarında membranlardaki sodyum kanallarını sürekli olarak açıp uzun süren depolarizasyona neden olarak nörotoksik etki gösterirler.
Piretroidler hayvanlarda parenteral uygulamayla oluşturdukları santral nörotoksik belirtilere göre ikiye ayrılır;

Tip I ve Tip II piretroidler
Tip I sentetik piretroitler siyano grubu taşımayan ve T sendromu oluşturan permetrin , alletrin, kadetrin, fenotrin, tetrametrin, piretrin, simetrin ve doğal piretrin bileşiklerinin yer aldığı gruptur. T sendromu; saldırgan davranış, hipertermi, titreme, uyarılara aşırı duyarlık, motor aktivitede azalma , ilerleyen durumda tüm vucutta titremeler ile tanımlanır.
Tip II sentetik piretroidler ise siyano grubu taşıyan ve CS sendromu oluşturan deltametrin, sipermetrin,fenpropantrin, flumetrin, siflutrin, fenvalerat, sifenotrin’in yer aldığı gruptur.CS sendromu ; eşeleme ve gizlenme davranışlarının artması, hipotermi, motor aktivitede azalma, titreme , konvulsiyonlar ve salgılarda artma ile tanımlanır.
Deney hayvanlarında yinelenen temasın periferik sinir hasarı ve fonksiyonel bozukluklara neden olduğu , tonik klonik nöbetler oluşturduğu , epileptik atakların sayısını artırdığı gösterilmiştir.

İnsanlarda piretroit temasına bağlı en sık gözlenen etki temasdan birkaç saat sonra özellikle yüzde meydana gelen ve 12-18 saat sonra sona eren parestezidir. Bazı olgularda karıncalanma, burun akıntısı, gözlerde sulanma , kızarıkla birlikte şiddetli kaşıntı, yanma hissi bildirilmiştir. Piretroidler alerjik rinit, astım ve alerjik alveolit gibi alerjik reaksiyonlara da neden olabilmektedirler. Ancak insanlarda alerjik reaksiyonların dışında önemli toksik etkiler bilirilmemiştir.
Son yıllarda bazı çalışmalarda piretroidlerin kronik temas sonucu insan ve hayvanlarda yarışmalı olarak androjen reseptörlerini ve plazma seks hormon bağlayıcı globulini etkileyerek androjenik aktivite gösterdiği bildirilmiştir. Çalışılan piretroidlerden sadece fenvalerat ve sumitrinin estrojenik aktiviteye sahip olabileceği gösterilmiştir.
Piretroidlerin hepatotoksisite potansiyeline sahip olabileceği ve karaciğer enzim düzeylerini değiştirebileceği bildirilse de piretroidlerin mikrozomal enzim aktivitesine ilişkin çalışmalar az ve çelişkilidir. Sipermetrinin erkek ve dişi sıcanlarda doz ve zamana bağlı hepatotoksik etkiler gösterdiği ve dişi sıçanların bu etkilere daha duyarlı olduğu , permetrinin sıçanlarda mikrozomal enzim aktivitesini artırarak antipirinin yarı ömrünü azalttığı bildirilmesine rağmen çalışmalar yetersizdir.
Piretroitlerin teratojenik ve karsinojenik etkilerine ilişkin kesin bir veri bulunmamaktadır.

Piretroitlerle zehirlenmelerde semptomatik ve destekleyici tedavi yapılır. Özgül antidot bulunmamaktadır. Organofosfatlı insektisit zehirlenmesinde kullanılan atropin ve oksim bileşikleri piretroit zehirlenmelerinde kullanılmaz.

T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından imal ve ithal ruhsatına izin verilen piretroitler; sipermetrin, bioresmetrin, fenatrin, fenatrin, resmetrin, S-bioalletrin, tetrametrin, zeta-sipermetrin, siflutrin , alletrin, esbiotrin, piretrum, siflutrin, vapatrin, bioalletrin, deltametrin, etafenproks, permetrin, sifenatrin, sipermetrin, transflutrin

PERMETRİN
Geniş spektrumlu bir insektisit olarak kapalı alanlarda ve tarımda , ağaç korunmasında ve vektör kontrolunda sıklıkla kullanılır. Ayrıca %1 konsantrasyonda baş biti , %2.5-5 konsantrasyonlarda krem şeklinde uyuz tedavisinde ve veteriner hekimlikte ektoparasit olarak kullanılır. Renksiz ve kokusuz kristal haldedir. Teknik kalitede permetrinin %60’ı trans, %40’cis izomerlerinin karışımıdır.Suda ve etilen glikolde çözünürlüğü azdır, diğer organik çözücülerde kolay çözünür.
Permetrin bitkilere doğrudan uygulandığında zararlı değildir. Bitkilerde yarılanma ömrü yaklaşık 10 gündür.
Permetrin havada dağılır. Hava yolu ile permetrin temasına bağlı çocuklarda ürtiker olguları
bildirilmiştir.
Permetrin suda hızla parçalanır ancak su canlılarına son derece toksiktir.. Yüzey sularındaki permetrininin büyük kısmının 24 saat içinde parçalandığı ancak toprak ve sedimentde 30 gün süre ile kalıntı kalabildiği bu sürenin sonunda topraktaki permetrinin tamamının yıkımlandığı bulunmuştur.

Sudaki permetrin göl toprağı yada toprak katmanları tarafından hızla absorplanmakta ve kolayca desorbe olup elimine edilmektedir. Ormanlara püskürtülen permetrin akarsulara hızla dağılır , suda çözünürlüğü az olduğundan ve yoğunluğu düşük olduğundan alt kısımdaki toprağa ulaşamaz. Permetrin toprakta güneş ışığı , toprak mikroorganizmalarının, toprağın sodyum ve fosfor içeriğinin katkısı ile parçalanır.
Memelide hızla metabolize olup kısa sürede tamamen vücuttan atılır, dokularda birikmez. Trans permetrin büyük oranda idrarla, cis permetrin ise idrar ve feçesle atılmaktadır.

Toksik Etkileri: permetrinin toksik etkileri formülasyon tipine göre orta derecede zararlıveya hafif zararlı şeklinde sınıflandırılır. Sıçanlarda LD50 değeri oral 430-4000mg/kgdır. Deri yolu ile sıçanlarda LD50 4000mg/kg, tavşanlarda 2000mg/kg’dan büyüktür.
Göz ve deride irritan özelliği vardır. Cis-izomeri daha toksiktir.
Su canlılarına ve arılara toksik etkisi fazladır.
EPA( Environment Protection Agency ) permetrin uygulamasının zayıf karsinojenik potansiyeli olduğunu bildirmiş ise de veriler yetersizdir ve sadece dişi CD-1 farelerde diyetle permetrin uygulamasını takiben akciğerde adenoma geliştiği rapor edilmiştir.

CYPERMETRİN
Kapalı alanlarda ve tarımda uçan ve yürüyen zararlılara karşı insektisit ve veteriner hekimlikte ektoparaziter olarak kulanılır. Yarı katı, yapışkan halde bulunur. Buhar basıncı ve suda çözünürlüğü düşüktür.Metanol, aseton, ksilen ve metilen diklorürde çözünür. Işığa daha dayanıklıdır.
Besinlerde genellikle düşük miktarlarda sipermetrin kalıntısı bulunmaktadır. Süt, limon suyu gibi gıdalarda serbest ve konjuge olmuş halde kalıntı düzeyleri saptanabilmiştir.
Suların sipermetrin ile kontaminasyonu çok yüzeyel ve kısa sürelidir. Yüzeyel sularda hareketsizdir, tarım alanlarında uygulanan ve yüzey sularına karışan sipermetrin büyük oranda yüzeyde kalarak tabaka oluşturur, derinlere ve sedimente ulaşamaz. Sipermetrin veya yıkımlama ürünleri doğal sulara düşük konsantrasyonlarda ulaşır. Notral ve sulu asidik çözeltilerde yavaş, alkali pH’da hızlı hidroliz olur, mikrobiyal ve ışıkla parçalanması da hızlıdır.
Toprakta mikrobiyal yıkımlanması yüksektir, toprakta yarılanma ömrü 2-4 haftadır. Özellikle organik materyal ve kil içeriği yüksek toprak partikülleri tarafından adsorpsiyonu fazladır.
Sipermetrin doku ve organlarda az ve hatta önemsiz miktarlarda birikmektedir.
Sipermetrine temas eden işçilerin biyolojik izlenmesi ve temas düzeylerinin saptanması kan , idrar gibi biyolojik dokularda sipermetrin ve metabolitlerinin tayini ile yapılmaktadır. İnsanda sipermetrinin trans ve cis izomerleri başlıca ester bağının parçalanması ile metabolize olur, serbest bağının parçalanması ile metabolize olur, serbest yada glukoz ile konjuge olmuş siklopropil asit bileşikleri şeklinde başlıca idrar ve feçesle atılır. Atılım oranı türler arasında farklılık gösterir.

Toksik Etkileri: sipermetrin içeren pestisit bileşikleri genellikle 2. sınıf orta derecede toksik olarak kabul edilir. Yüksek dozlarda deri ile akut temasda deride uyuşma , yanma, kaşınma, idrar kontrolunun kaybı, uyumsuzluk, nöbet gibi belirtiler gözlenir.
Yüksek dozlarda alındığında santral sinir sistemini uyararak hipereksitasyon, hiperapne, koordinasyon bozukluğu ve konvülsiyonlara neden olabilir. Aşırı dozda oral alımı takiben önce bulantı, kusma, karın ağrısı , diyare daha sonra konvülsiyonlar, bilinç kaybı ve koma gelişebilir. Allerjik reaksiyonlara neden olabilir. Arılarda da toksisitesi yüksektir. Sıçan ve farelerle yapılan deneylerde tümör sıklığını ve tümör gelişimini arttırdığına dair yeterli veri bulunmaması nedeniyle EPA tarafından insanda muhtemel karsinojen olarak sınıflandırılmıştır.

KAYNAKLAR

11. Curtis D. Klaassen, Cassaret and Doull’s toxicology: the basic science of poison, 5th edition, McGraw – Hill, 1996.
12. Fina P. Kaloyanova, Mostafa A. El Batawi, Human Toxicology of Pesticides, CRC Press, Inc. 1991.
13. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, http://www-cie.iarc.fr/
14. A. Wallace Hayes, Principles and Methods of Toxicology, Forth Edition, Taylor and Francis, 2001.