G. ÖZKAYA, A. ÇELİKER ve B. KOÇER-GİRAY
Cilt 70  Sayı 2  2013
78 Turk Hij Den Biyol Derg

Toksik Etkiler
Her iki grup insektisit de kolinesteraz enzimi inhibisyonu yaparak otonomik sinir sistemindeki tüm ganglionlarda, beyindeki pek çok sinapsta, nöromuskuler kavşakta, sempatik sinir sistemindeki bazı postganglionik sinir uçlarında ve adrenal medullada asetilkolin birikimine neden olur. Asetilkolinin birikmesiyle muskarinik ve nikotinik reseptörler aşırı stimüle edilir ve terleme, salivasyonda artış, bronkokonstrüksiyon, miyozis, gastrointestinal motilitede artma, diyare, titreme ile karakterize bir tablo gözlenir (2). Nikotinik reseptörlerin stimülasyona bağlı olarak, daha ziyade kas fasikülasyonları, güçsüzlük ve paralizi
izlenir. Paralizi solunum kaslarını etkileyebilir ve akut zehirlenmeye bağlı olarak görülen en yaygın ölüm nedeni bu şekilde gelişen solunum depresyonudur. Beyinde aşırı nikotinik ve muskarinik reseptör stimülasyonu sonucunda bazı santral sinir sistemi etkileri de gözlenebilir. Bu etkiler arasında ajitasyon, mental depresyon, koma ve nöbet sayılabilir (9).Bazı hastalarda akut organofosfatlı insektisit zehirlenmelerinde alımdan sonraki 1-4 gün içinde ‘ara sendrom’ olarak bilinen bir sendrom gelişebilir. İlk kez 1987 yılında tanımlanmış olan bu sendromda, birkaç gün boyunca kraniyal, solunum ve proksimal uzuv kaslarında paralizi gelişir. Bu durumdaki hasta genelde bilinen tedavilere cevapsızdır ve sadece solunum desteği yapılabilir (4, 10).
Bazı organofosfatlı insektisitlerle gözlenen zehirlenmelerde gecikmiş bir etki olarak polinöropati polinöropati olarak adlandırılan bu tablo alımdan
sonraki 7-21 gün içinde gelişir ve simetrik periferik kaslarda güçsüzlük, farklı derecelerde his kaybıyla karakterizedir. Bu etkinin sinir dokusunda bulunan
nöropati target esteraz enziminin fosforilasyonu sonucu geliştiği bilinmektedir ancak kesin mekanizma henüz aydınlatılmamıştır (9, 10). Organofosfatlı insektisitlerle zehirlenmelerde görülebilecek diğer etkiler aritmi, hipotansiyon,
hipertansiyon, ekstrapiramidal etkiler, hiperamilazemi, akut pankreatit olarak sıralanabilir. Ayrıca, hayvan çalışmaları bu insektisitlerin teratojenik olduğunu göstermektedir (4, 10).
1.1.3. Tanı
Tanıda klinik tablo ve laboratuvar bulguları kullanılır. Özellikle miyozis, salivasyonda artma, terleme gibi kolinerjik belirtiler dikkati ilk çekebilecek bulgulardır. Ancak kolinerjik belirtilere sadece bu insektisitlerle zehirlenmenin neden olmadığı, pek çok durumda bu tür bulgulara rastlanabileceği
unutulmamalıdır. Çoğu organofosfatlı insektisitin belirgin bir kokusu
vardır ve hekim tarafından gerek hastanın nefesinin, gerek mide sıvısının veya giysilerin kokusundan anlaşılabilir. Plazma psödokolinesteraz veya eritrosit asetilkolinesteraz aktivitesi ölçülebilir. Her iki bulgu da klinik tabloyla birlikte değerlendirilerek tanıda ve tedavinin şekillendirilmesinde yardımcı olur. Ayrıca,
kandaki insektisit düzeyi de ölçülebilir, ancak zor ve pahalı bir yöntemdir. Bunun yerine idrarda metabolit tayini yapılabilir (4, 10).
1.1.4. Tedavi
Tedavide öncelikle hastanın hava yolu, solunumuve dolaşımı desteklenmelidir. Temas etme şekline göre absorpsiyonun önlenmesine yönelik girişimler
yapılabilir. Oral temasta aktif kömür veya gastrik lavaj uygulanabilir, dermal temasta temas eden giysilerin derhal çıkartılıp cildin temizlenmesi
gereklidir. Absorpsiyonun önlenmesinden sonraki tedavi aşaması hastanın solunumunun oksijenle desteklenmesi, monitorizasyon ve antidot
uygulamasıdır. Solunum fonksiyonları takip edilir ve oksijen uygulanır, gerekirse hasta entübe edilir. Monitorizasyonda kardiyak fonksiyonlar, plazma ve
eritrosit kolinesteraz düzeyleri takip edilir. Ayrıca muskarinik (bronkospazm, bronkore, salivasyon, miyozis, ürinasyon vb), nikotinik (kaslarda güçsüzlük
veya fasikülasyonlar, solunum yetmezliği gibi) ve

İNSEKTİSİT ZEHİRLENMELERİ
Turk Hij Den Biyol Derg 79
G. ÖZKAYA, A. ÇELİKER ve B. KOÇER-GİRAY Cilt 70  Sayı 2  2013
Santral sinir sistemi (nöbet, koma vb) klinik belirtileri takip edilir. Antidot uygulamasında öncelikle muskarinik antagonist olarak atropin verilir. Atropinin
dozu erişkin için 1-3 mg iv, çocuk için 0,02mg/kg iv’dir. Eğer 3-5 dakika içinde yeterli cevap gözlenmezse doz iki katına çıkartılır ve beş dakikada bir tekrarlanır. Hastanın durumunun değerlendirilmesiyle birlikte sekresyonlar kuruyana kadar atropinizasyona devam edilir. Muskarinik antagonist olarak kullanılan diğer maddeler glikopirolat ve hyosindir. Her iki maddenin
de santral sinir sistemine geçişleri atropin gibi değildir, ancak bu nedenle yan etkileri atropin kadar şiddetli gözlenmez. Diğer antidotal tedavi ajanı
olan oksimler, organofosfatlı insektisitlerin inhibe ettiği asetilkolinesterazı reaktive ederler. Bu amaçla en yaygın kullanılan madde pralidoksimdir, ayrıca
obidoksim ve trimedoksim de vardır (4, 8, 11, 12). Son yıllarda tedavide oksimlerin etkin kullanımına ilişkin farklı pek çok görüş bulunmaktadır. Bazı randomize klinik çalışma sonuçlarına göre tedavide oksimlerin
kullanımının hastanın durumunda herhangi bir iyileşmeye neden olmadığı hatta yan etkilerinin daha fazla olduğu öne sürülmüştür (13, 14). Ancak Dünya Sağlık Örgütünün hala yürürlükte olan kılavuzuna göre oksimler antidot olarak kullanılmaktadır.
Yapılan bir meta analiz sonucunda ise tedavide oksim kullanımının etkili olduğu, ancak tedavideki başarıyı doz, tedavi süresi, maruz kalınan organofosfatın cinsi,
maruziyetten tedavinin başlamasına kadar geçen süre gibi pek çok faktörün etkilediği bildirilmiştir. Bilindiği üzere enzimin eskimesi durumunda oksimler etkisizdir ve enzimin eskime süresi de organofosfatlı insektisite
bağlı alkil gruplarına göre (dimetilse yarı ömür üç saat, dietilse yarı ömür 33 saat) değişmektedir.
Dünya Sağlık Örgütünün önerdiği pralidoksim dozu başlangıçta iv bolus 30mg/kg, devamında infüzyonla 8mg/kg/saattir (11, 14, 15). Tedavide kullanılan bir diğer ajan da diazepamdır. Asetilkolinesteraz inhibitörleriyle zehirlenmede sıklıkla nöbet gelişimi gözlenmektedir ve bunun tedavisinde en uygun benzodiazepin olarak diazepam kullanılmaktadır (12, 16). Karbamatlı insektisitlerle zehirlenme tedavisi de aynıdır, sadece oksimlerin kullanımıyla ilgili çelişkiler vardır. Karbamile enzimin spontan olarak 24 saat içinde reaktive
olduğu bilinmekle birlikte, oksimlerim kullanımıyla yoğun bakım tedavi süresinin kısaldığı ve karbamatlı insektisitlerle zehirlenmelerde de oksim kullanılması gerektiği bildirilmektedir (11).

1.1.4.1.Tedavide yeni yaklaşımlar
Sodyum bikarbonatla alkalinizasyonun tam mekanizması bilinmemekle birlikte, oksimlere alternatif olarak kullanıldığını ve etkili olduğunu gösteren hem insan hem de . hayvan çalışmaları vardır (12). Magnezyum sülfatın motor sinirlerden
asetilkolin salımını inhibe ederek organofosfatlı insektisitlerin etkisini antagonize ettiğini belirten ve tedavide yardımcı olabileceğine işaret eden
çalışmalar bulunmaktadır (17). Diğer taraftan, taze donmuş plazmanın organofosfatlı insektisitlerle zehirlenen hastaların tedavisinde atropin veya
oksimlere ek olarak kullanımıyla bütirilkolinesteraz düzeyinde artma ve ara sendrom gelişme riskinde azalma gözlendiği bildirilmiştir (18). Ayrıca,
bakteriyel fosfotriesteraz veya hidrolazların deneysel olarak organofosfatları hidrolizleme kapasitesinin araştırıldığı bir çalışmada olumlu sonuçlar alınmıştır
(19).

1.3. Piretrinler ve Piretroidler
Bu grup insektisitlerin bulunuşu, piretrum adlı oleoresinin krizantem bitkisinden (Chrysanthemum cinerariifolium) eldesiyle başlamıştır. Önceleri bitkiden
elde edilen piretrinler (sinerin, sinerolon, yasmolin, piretrin, piretrolon) insektisit olarak kullanılmıştır. Daha sonraları pek çok sentetik türevleri geliştirilmiş ve piretroidler olarak kullanımları yaygınlaşmıştır. İlk sentezlenen piretroid olan alletrinin de dahil olduğu Tip I piretroidler daha çok siklopropan
karboksilik asit esterleridir. Tip I piretroidler arasında bioalletrin, fenotrin, permetrin, piretrin, sismetrin ve tetrametrin sayılabilir. Bunlara siyano grup
eklenmesi ile insektisidal özellikleri geliştirilen Tip II piretroidler elde edilmiştir, bu grubun en bilinen örneği sipermetrindir. Diğer Tip II piretroidler ise
deltametrin, fenvalerat ve siyaletrindir (11, 29, 30). Piretroidlerin metabolizmasını yavaşlatmak vesinerjistik etki amacıyla bazı müstahzarlara piperonil butoksit de eklenmektedir. Piretrinler ve piretroidler etkilerini sodyum kanallarının geçirgenliği üzerinden gösterir ve bu etkiye böcekler memelilere göre çok daha fazla duyarlıdır. Düşük memeli toksisitesinin diğer nedenleri de, memelilerde bu insektisitlerin metabolizmasının hızlı olması ve dermal absorpsiyonlarının az olmasıdır. Bunlardan dolayı, bu grup insektisitlere bağlı zehirlenme olguları hem daha azdır, hem de şiddeti daha hafiftir (1, 29).

G. ÖZKAYA, A. ÇELİKER ve B. KOÇER-GİRAY
Cilt 70  Sayı 2  2013
82 Turk Hij Den Biyol Derg
1.3.1. Toksikokinetik
Piretroidler ile oral, inhalasyon ve dermal yoldan temasla zehirlenme söz konusu olabilir. Piretrinlerin oral ve dermal absorpsiyonları düşükken, piretroidler bu yollardan daha fazla absorbe olur. Sprey şeklindeki ürünlere temas sonucu solunum yoluyla zehirlenme de olabilmektedir. Oral yolla alımda absorpsiyon hızlıdır ve karaciğerde de hızla metabolize olur. Metabolizasyonları oksidasyon ve hidrolizle gerçekleşir. Ester hidroliziyle asit ve alkollerine dönüşürler ve ardından hızla oksidasyona uğrarlar. İnaktif metabolitleri halinde çoğunlukla idrarla atılırlar (1, 8, 11, 29).
1.3.2. Toksik Etkiler
Piretrinler ve piretroidler voltaj bağımlı sodyum kanallarının özelliklerini değiştirerek kanalın fazla açık kalmasını sağlarlar. Bu sayede santral sinir
sisteminde aşırı uyarılma olur. Sodyum kanallarının açık kalma süresine etkileri Tip I ve Tip II piretroidlerde farklıdır, sonuçta gözlenen etkiler de Tip I etkiler ve
Tip II etkiler şeklinde sınıflanır. Tip I piretroidlere maruziyette titremeyle karakterize bir tablo gözlenirken, Tip II piretroidlerle içerdikleri siyano
grubuna bağlı olarak daha ağır bir tablo gözlenir
(Tablo 1). Tip II piretroidler sodyum kanallarına ek olarak beyindeki GABA çıkışlı klorür kanallarının da geçirgenliğini değiştirir ve böylelikle sinirler, kaslar
ve salgı bezleri etkilenir (1, 29). Piretrin ve piretroidlere bağlı olarak özellikle
dermal temasta alerjik reaksiyonlar gözlenmektedir. Tablo basit dermatitten ciddi solunum yetmezliğine kadar değişir (8, 11). Doğrudan insektisitlere bağlı olmasa da formüllerde kullanılan organik çözücülere bağlı olarak aspirasyon pnömonisi de gözlenmektedir.
1.3.3. Tanı ve Tedavi
Bu grup insektisitlerle zehirlenmede ayırıcı bir tanı şekli yoktur. Belirtiler çoğu zaman organofosfatlı insektisit zehirlenmesiyle karıştırılabilmektedir.
Ancak plazmada insektisit düzeyi veya idrarda
metabolitlere bakılması yol gösterici olabilir. Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Spesifik bir antidot yoktur. Formüllerin çoğunda organik çözücü
kullanıldığı için gastrik lavaj yapılması uygun değildir. Yüksek miktar oral alımlarda aktif kömür uygulaması yapılabilir. Nöbetler için benzodiazepinler, alerji için antihistaminikler, parestezi için E vitamini kullanılabilir (1, 8, 11, 2

Diğer İnsektisitler
Bu grupta avermektinler, dietil-m-toluamid (DEET) ve son yıllarda kullanımları yaygınlaşan neonikotinik asit türevlerinden bahsedilecektir. Avermektinler (avermektin, ivermektin, abamektin) ilk kez 1975 yılında Streptomyces
avermitilis’ten avermektinin izole edilmesiyle keşfedilmiş ve sonra sentetik türevleri sentezlenerek kullanımları yaygınlaşmıştır. GABA salımını stimüle
ederek etki gösterirler. Bu sayede glutamata duyarlı klorür kanallarının geçirgenliği değişir, hücre içi klorür iyonu artar, hedef organizmada paralizi ve ölüm gözlenir. Avermektinlerle oluşan zehirlenmelerde hipotansiyon, santral sinir sistemi depresyonu, gastrit, aspirasyon pnömonisi (çözücüye bağlı), koma,
solunum yetmezliği, metabolik asidoz, polinöropati ve myoklonus bildirilmiş etkilerdir (1, 11, 36- 39). Tedavide kullanılan özgül bir antidot yoktur, destekleyici tedavi yapılmaktadır. GABA stimülasyonu sebebiyle benzodiazepinler kullanılmamalıdır (11, 37). DEET, 1957 yılından beri kullanılmaktadır. Sivrisinek kovucu olarak deriye uygulanan sprey şeklindeki formları iki aylıktan itibaren bebeklerde de uygulanabilmektedir. Önceleri toksisitesi düşük kabul edilip yaygın ve yüksek doz kullanılmış, fakat letal vaka bildirimlerinden sonra günde birden fazla uygulama yapılmaması ve çok fazla miktarlarda sürülmemesi şeklinde uyarılar eklenmiştir (8, 11, 40). DEET oral, inhalasyon, dermal ve göz yoluyla absorbe olabilmektedir. Sitokrom P450 enzimleri aracılığıyla oksidasyon ve dealkilasyona uğrayarak metabolitlerine dönüşür. Zehirlenme durumunda kusma, karın ağrısı, hipotansiyon, nöbet, toksik ensefalopati, koma görülebilmektedir. Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Nöbet için benzodiazepinler verilebilir. Neonikotinoidler, nikotinden türetilmiş yeni bileşikleri anlatan bir terimdir ve bu grupta
imidakloprid, asetamiprid, klotianidin ve tiokloprid bulunmaktadır. Nikotinik asetilkolin reseptörlerinin agonisti olarak etki gösterir ve bu reseptörlerin
böcekte ve memelide farklı tipleri olmasından
dolayı memeli toksisitesi düşük kabul edilen maddelerdir. Ancak yine de bazı zehirlenme vakaları bildirilmiştir. Oral temas, dermal ve inhalasyon yolu
ile temasa oranla daha fazla toksik etkinin oluşması
ile sonuçlanır. Oral alımı takiben kusma, diyare, sekresyon artışı, sersemlik, oryantasyon bozukluğu, siyanoz gelişebilir. Zehirlenme tablosu organofosfatlı
insektisitlerle karıştırılabilmektedir, ancak atropin
ve oksimlerin etkisi yoktur. Tedavi semptomatik ve
destekleyicidir (11, 41-43).